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隨著我國(guó)綜合國(guó)力的加強(qiáng)，技術(shù)創(chuàng)新在提高國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力和國(guó)內(nèi)發(fā)展戰(zhàn)略中的地位越來(lái)越重要。我國(guó)創(chuàng)新藥領(lǐng)域目前暫處于早期發(fā)展階段，與醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展相對(duì)成熟的美國(guó)相比，還存在一定的成長(zhǎng)空間。當(dāng)前，國(guó)家以鼓勵(lì)創(chuàng)新和重視臨床價(jià)值為導(dǎo)向，出臺(tái)了“4+7”帶量采購(gòu)、一致性評(píng)價(jià)、上市許可人制度等政策，激發(fā)起醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新動(dòng)力。但新藥研發(fā)投入大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高，而基于既有藥品的改良型創(chuàng)新“高臨床成功率、高收益、長(zhǎng)生命周期”成為更多制藥企業(yè)的理想選擇，也將成為其向創(chuàng)新型藥企過(guò)渡的途徑。2020年最新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》的出臺(tái)，在法律層面確定了改良型新藥的地位，也更加促進(jìn)國(guó)內(nèi)外生物醫(yī)藥企業(yè)對(duì)改良型新藥的開(kāi)發(fā)和重視。

筆者基于以往對(duì)生物醫(yī)藥企業(yè)的法律服務(wù)經(jīng)驗(yàn)：首先，對(duì)中美改良型新藥相關(guān)法律法規(guī)體系和核心內(nèi)容進(jìn)行要點(diǎn)總結(jié)；其次，對(duì)中美改良型新藥法律和注冊(cè)申報(bào)異同點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)單對(duì)比分析；接著，立足于注冊(cè)實(shí)踐，簡(jiǎn)述中美改良型新藥完成注冊(cè)相關(guān)實(shí)例的特點(diǎn)；最后，從法律角度，希冀給予國(guó)內(nèi)外生物醫(yī)藥企業(yè)在申報(bào)注冊(cè)改良型新藥過(guò)程中，一些有效的法律建議和商業(yè)布局參考。

(一)中國(guó)改良型新藥法律法規(guī)及核心內(nèi)容

1.中國(guó)改良型新藥的法律定義

在2016年3月4日原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(“原食藥監(jiān)局”)發(fā)布的《化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案》中，首次提出了改良型新藥的概念。2020年12月30日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(“CDE”)發(fā)布了《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，該原則上定義的改良型新藥是指在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品【1】。而其他種類藥品改良型新藥的定義在前述基礎(chǔ)上根據(jù)其藥品特性進(jìn)行了相應(yīng)調(diào)整，即，截至目前，我國(guó)不同類型藥品改良型新藥的法律定義在相關(guān)法律文件均得以了相應(yīng)明確，進(jìn)一步方便了生物醫(yī)藥企業(yè)注冊(cè)申報(bào)的選擇。

2.中國(guó)改良型新藥法律法規(guī)體系總結(jié)

2019年12月1日實(shí)施的新《藥品管理法》明確支持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向、對(duì)人的疾病具有明確或者特殊療效的藥物創(chuàng)新，鼓勵(lì)具有新的治療機(jī)理、治療嚴(yán)重危及生命的疾病或者罕見(jiàn)病、對(duì)人體具有多靶向系統(tǒng)性調(diào)節(jié)干預(yù)功能等的新藥研制【2】。新修法的一個(gè)主要方向就是支持藥物創(chuàng)新、鼓勵(lì)新藥研發(fā)、解決新藥審批時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的問(wèn)題。

作為新《藥品管理法》的重要配套法規(guī)之一，2020年3月10日發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)改良型新藥的法律地位進(jìn)一步予以了明確。為配合《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(“國(guó)家藥監(jiān)局”或“NMPA”)組織并制定出臺(tái)了《化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》《生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》和《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》，對(duì)《藥品注冊(cè)管理辦法》改良型新藥相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了細(xì)化規(guī)定。結(jié)合2021年實(shí)施的《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，改良型新藥研發(fā)注冊(cè)在我國(guó)真正得到法律法規(guī)層面的落地執(zhí)行。

值得讀者注意的是，由于兒童這一群體的特殊性和倫理原因，兒童臨床試驗(yàn)一般很難進(jìn)行，新藥研發(fā)中數(shù)據(jù)積累不足、臨床試驗(yàn)少，以致于兒童用藥品種少、劑量模糊、規(guī)格缺乏。在這一背景下，改良型新藥在已有的研究證據(jù)上減少不必要的重復(fù)研究，能在很大程度上加快兒童新藥的研發(fā)。在《兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》文件的指導(dǎo)下，企業(yè)也會(huì)因?yàn)橥度胄　L(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)，更有動(dòng)力專注于兒童用藥的改良。由此可見(jiàn)，中國(guó)對(duì)于改良型新藥的立法越來(lái)越趨向考慮臨床需求和實(shí)際應(yīng)用情況。

3.化藥、中藥、生物制品改良型新藥法律認(rèn)定的要點(diǎn)對(duì)比

《藥品注冊(cè)管理辦法》將藥品注冊(cè)按照中藥、化藥和生物制品等進(jìn)行分類注冊(cè)管理，并在前述藥品種類的基礎(chǔ)上再進(jìn)行創(chuàng)新藥、改良型新藥、仿制藥等進(jìn)行進(jìn)一步分類【3】。不同種類藥品的改良型新藥，其法律認(rèn)定要點(diǎn)也有所不同：

中藥改良型新藥承載著中藥新藥振興發(fā)展的歷史重任，中藥大多來(lái)源于天然藥材，其顯效依賴于復(fù)雜的組織群，臨床作用復(fù)雜，所以新的中藥注冊(cè)制度在結(jié)合中藥特征、中藥特色和中藥創(chuàng)新上，作出了相關(guān)規(guī)定的完善。中藥改良型新藥的注冊(cè)分類與之前相比作出了明顯的調(diào)整，除改劑型和途徑外，將增加功能主治從“補(bǔ)充申請(qǐng)”列為改良型新藥的一種情形，且將“已上市中藥生產(chǎn)工藝或輔料等改變引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用明顯改變的”制劑也列為改良型新藥。

化學(xué)藥不同于中藥，有明確均一的藥用物質(zhì)基礎(chǔ)和相對(duì)清楚的作用機(jī)制。目前，制劑改良是化學(xué)藥改良型新藥的主陣地，隨著緩釋、控釋制劑技術(shù)等新型技術(shù)的發(fā)展，藥企更多地將新劑型應(yīng)用到改良型新藥，追求更優(yōu)的臨床治療價(jià)值。      

作為分子量較大且結(jié)構(gòu)復(fù)雜的生物制品，其產(chǎn)品質(zhì)量和生物學(xué)活性易受各種因素影響，因此，生物制品改良型新藥一方面要考慮自身特性，另一方面還須結(jié)合在中國(guó)申報(bào)注冊(cè)上市時(shí)該生物制品是否已在境外上市等因素。

(二)美國(guó)改良型新藥法律法規(guī)及核心內(nèi)容

縱觀國(guó)外，美國(guó)FDA早在1999年實(shí)施了Guidance for Industry Applications Covered by Section 505(b)(2)，該指南草案除了要求FDA505(b)(2)以生物利用度(BA)/ 生物等效性(BE)研究為主、需證明藥物的安全性和有效性外，還對(duì)于天然來(lái)源的活性成分要求較高，明確需進(jìn)行臨床研究證明活性成分與已上市藥品的活性成分相同。FDA(b)(2)是我國(guó)改良型新藥政策和立法的借鑒來(lái)源之一，2020年我國(guó)藥品注冊(cè)新分類提出后的化藥改良型新藥也一直被業(yè)內(nèi)對(duì)標(biāo)美國(guó)FDA505(b)(2)。值得注意的是，2018年3月29日生效的FD&C Act第505節(jié)規(guī)定了3 種新藥申請(qǐng)途徑，其中規(guī)定505(b)(1)申請(qǐng)需要提供完整的臨床前和臨床安全性和有效性數(shù)據(jù)，505(b)(2)可依賴于之前發(fā)表的安全性和有效性數(shù)據(jù)，可能包括臨床數(shù)據(jù)但是有時(shí)可僅僅基于生物利用度數(shù)據(jù)。所以，在具體注冊(cè)申報(bào)上，F(xiàn)DA505(b)(2)相較505(b)(1)要相對(duì)簡(jiǎn)化。

基于上述中美法律法規(guī)核心要點(diǎn)以及筆者在其對(duì)應(yīng)官網(wǎng)查看的注冊(cè)申報(bào)實(shí)例情況，我們了解到中美改良型新藥有如下法律和注冊(cè)申報(bào)異同點(diǎn)：

(一)相同點(diǎn)

(二)不同點(diǎn)

如上可知，國(guó)家藥監(jiān)局要求申報(bào)的改良型新藥“具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)”，但在實(shí)踐中，如何明確定義及證明改良型新藥明顯的臨床優(yōu)勢(shì)，值得國(guó)家藥品注冊(cè)受理機(jī)關(guān)、生物醫(yī)藥企業(yè)以及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)等進(jìn)行進(jìn)一步探索。經(jīng)了解，國(guó)內(nèi)改良型新藥較多關(guān)注于如何提高療效和降低不良反應(yīng)，對(duì)用藥依從性涉及較少。在臨床治療過(guò)程中，用藥依從性是非常重要的一部分，是檢驗(yàn)臨床療效的重要根據(jù)。由此，我們認(rèn)為，針對(duì)用藥依從性的改良型新藥的開(kāi)發(fā)，可以更好地滿足患者需求和CDE要求，也能增加改良型新藥和已上市品種的區(qū)分度，避免同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)。

經(jīng)查閱NMPA官網(wǎng)等相關(guān)網(wǎng)站，2020年我國(guó)2.1類改良型新藥中NMPA許可的僅有1個(gè)，2.2類改良型新藥2個(gè)，具體如下表所示(部分)。

而從2020年FDA發(fā)布的數(shù)據(jù)，我們可以看到505(b)(2)的獲批數(shù)量較多【9】，幾乎每個(gè)月都有獲批的注冊(cè)產(chǎn)品，且申請(qǐng)的企業(yè)機(jī)構(gòu)也比較多元。

如前述表格所示，目前NMPA官網(wǎng)公布的我國(guó)申請(qǐng)改良型新藥注冊(cè)的主要是國(guó)內(nèi)的醫(yī)藥企業(yè)和研究院，截止2021年3月底，CDE公布了787個(gè)2類化學(xué)藥改良型新藥受理號(hào)，其中2.4類(新適應(yīng)癥)受理號(hào)最多，占比60%；其次是2.2類(新劑型)；2.1類(改晶型)和2.3類(新復(fù)方制劑)相對(duì)較少【10】。從中不難發(fā)現(xiàn)，在我國(guó)改劑型、新適應(yīng)癥成為主流，因?yàn)楸绕鹌渌牧纪緩礁雍?jiǎn)單，所需研發(fā)成本較低，且只需要通過(guò)生物等效性實(shí)驗(yàn)證明其藥動(dòng)學(xué)一致，無(wú)需做大量的臨床試驗(yàn)，所以申報(bào)數(shù)量呈逐年增加的趨勢(shì)。

隨著新《藥品注冊(cè)管理辦法》《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等政策的修訂或頒布，在國(guó)家在對(duì)改良型新藥表達(dá)充分鼓勵(lì)的趨勢(shì)下，我國(guó)改良型新藥的研發(fā)將進(jìn)入一個(gè)黃金時(shí)期，帶動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)提升質(zhì)量和研發(fā)技術(shù)水平。

生物醫(yī)藥企業(yè)應(yīng)該意識(shí)到改良型新藥是一個(gè)跳板，若企業(yè)自身能在專利、技術(shù)層面上做好相應(yīng)研究，很容易形成技術(shù)壁壘和發(fā)現(xiàn)未被滿足的臨床需求價(jià)值高地，這要求企業(yè)要有創(chuàng)新意識(shí)和行動(dòng)。雖然目前針對(duì)改良型新藥缺乏數(shù)據(jù)保護(hù)、市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)等專有政策，但企業(yè)需要具有前瞻性，特別是仿制藥企業(yè)，應(yīng)根據(jù)趨勢(shì)來(lái)準(zhǔn)確預(yù)判方向、提前布局，如果只是政策制定的跟隨者，勢(shì)必會(huì)影響自身的創(chuàng)新布局和突破發(fā)展。

此外，在具體申報(bào)注冊(cè)過(guò)程中，生物醫(yī)藥企業(yè)需警記藥品不是為“改”而改，而是要為“優(yōu)”和“新”而改。在享受國(guó)家政策紅利的同時(shí)，企業(yè)要立足于臨床需求，不斷創(chuàng)新研發(fā)，制定符合自身的發(fā)展戰(zhàn)略，如此才能更好地轉(zhuǎn)型，成為真正的創(chuàng)新型企業(yè)。我們能預(yù)想到，當(dāng)國(guó)家的政策鼓勵(lì)與企業(yè)的研發(fā)實(shí)力相結(jié)合，中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)將會(huì)得到更快的發(fā)展，同時(shí)也會(huì)更具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力