細胞藥品研發階段申辦者的主體責任風險
作者：苗陽光 2021-07-13細胞醫學和其他科學技術一樣，包括醫學科學和醫學技術兩方面。細胞醫學科學包括細胞醫學的基礎理論、實驗室研發、臨床試驗；細胞醫學技術包括細胞治療技術、細胞藥品的臨床應用。
一、細胞治療技術和細胞藥品的歷史沿革
十九世紀三十年代，德國科學家施萊登、施旺和魏爾肖等創立細胞學說。二十世紀初，西方醫學即開啟了細胞技術在人體疾病治療中的研究，1930年瑞士的代保羅·尼漢斯開始使用細胞技術治療皮膚年輕化，被譽為“細胞治療之父”。二戰后，細胞醫學得以快速發展，1967年，多納爾–托馬斯完成第一例骨髓移植，后于1990年獲得諾貝爾醫學和生理學獎。至上世紀八十年代，造血干細胞移植技術已經成為治療多種疾病的重要手段。
目前，世界范圍內，細胞醫學在人類疾病治療領域形成了兩個主要方向，一是細胞治療技術；二是細胞治療產品，細胞治療技術的研究應用走在產品之前。我國也不例外，細胞治療技術包括已被臨床廣泛應用的造血干細胞移植技術、魏則西事件后被叫停的自體免疫細胞(T 細胞、NK 細胞)治療技術、少數發達省市批準的自體細胞的組織工程技術；細胞產品方面，2015年《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》、2017年《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》分別規定將干細胞制劑、細胞產品按照《藥品生產質量管理規范》（GMP）進行研究、開發與評價，最終干細胞制劑等細胞產品也將作為藥品注冊上市。目前我國還沒有通過審批、進入臨床應用的細胞藥品。世界范圍內，美國和歐盟已批準多個干細胞制劑、免疫細胞制劑作為藥品上市，特別是，美國食品藥品監督管理局（FDA）于2017先后批準兩款嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療產品—Kymriah和Yescarta上市，是細胞醫學中細胞治療技術、細胞藥品分化的標桿。
二、細胞治療生物科技企業（生科企業）在細胞藥品研發階段申辦者主體責任風險
如上所述，細胞醫學的基礎理論已經西方醫學奠定，以造血干細胞移植技術為代表的細胞治療技術也較成熟，自體細胞的組織工程技術門檻又相對較低，細胞治療技術的研發空間、利潤空間相對細胞藥品較低。目前我國細胞藥品尚處在研發階段，細胞醫學開展的主領域是細胞藥品實驗室研發和臨床試驗。根據《藥物臨床試驗質量管理規范》、《藥品注冊管理辦法》、《藥品管理法》規定，生科企業在細胞藥品研發至上市階段的主體身份為藥品申辦者、申請注冊人、上市許可持有人。生科企業在細胞藥品研發階段申辦者主體責任風險易發的有：
（一）應當依法取得藥品臨床試驗申辦者的主體資格，否則承擔非法行醫的風險。臨床試驗開始前，申辦者應當向藥品監督管理部門提交相關的臨床試驗資料，并獲得臨床試驗的許可或者完成備案，承擔起臨床試驗的發起、管理和提供臨床試驗經費的主體責任，否則進行臨床試驗，會涉嫌非法行醫。如北京三醫張醫生舉報上海陸醫生腫瘤治療違規一事中，涉案的某生科公司被衛生健康行政主管部門認定為非法行醫。
（二）明晰與研究者或者臨床試驗機構合作合同中的重點權利義務，以防下列爭議：1.知識產權爭議。《專利法》規定“疾病的診斷和治療方法”不授予專利權，但是藥品產品專利、藥品制備工藝專利、藥物用途專利都可授予專利權，申辦者無論在是實驗室研發階段與研究者的合作合同，還是受試者接受臨床試驗階段與臨床試驗機構的合作合同，都要做好專利申請權、專利權歸屬的約定；對科研成果署名、論文發表等著作權也要加以明晰。隨著我國細胞藥品的上市，細胞藥品領域的知識產權糾紛不可避免的會發生。2.完善與研究者或者臨床試驗機構的《合作合同》、與受試者的《知情同意告知書》，明晰研究者或者臨床試驗機構自身過失所致的受試者醫療損害責任，由研究者或者臨床試驗機構自己承擔。
（三）開展多中心試驗時，合作的臨床機構醫療資質不宜過低。許多生科企業為了降低成本，在細胞制品試驗階段，選擇資質較低的醫療機構合作，風險極大。雖然藥品應用不是單純的臨床技術應用，不受《醫療技術臨床應用管理辦法》規定的禁止類、限制類、自我管理類技術對應的醫療機構資質的限制，但是細胞藥品是第一次介入人類疾病的治療，其毒副作用需要更高的臨床注意義務，資質較低的醫療機構顯然不能盡到該義務，出現細胞藥品應用的并發癥時，資質較低的醫療機構也難以解決。因此開展多中心試驗時，合作的臨床機構醫療資質不宜過低，以免“便宜沒好貨”，不但不會降低成本，還會引發更大風險。
（四）審慎合同研究組織委托行為。申辦者委托合同研究組織進行進行臨床試驗，不應一“脫”了之，法律規定的與合同研究組織委托合同之外的工作，申辦者必須繼續承擔；另外要嚴格管控合同研究組織的任務轉包行為。
（五）堅守受試者臨床試驗免費原則。申辦者應當免費向受試者提供試驗用藥品，支付與臨床試驗相關的醫學檢測費用。這不但是法律的明確規定，還是醫學倫理委員會重點審查的事項。但是許多生科企業為了提前回收成本，與研究者、臨床試驗機構串通，擦邊球式的收取受試者費用。該違法行為是食品藥品監督機構、衛生健康行政主管部門重點打擊的對象。
（六）組建專業律師團隊，依法避險。基于細胞藥品申辦者的上述主體風險，申辦者臨床試驗質量管理體系中不但要組建生物統計學家、臨床藥理學家、臨床醫生的醫療專家團隊，還需要有醫學、法學相結合的專業律師團隊。
寄語細胞治療生物科技企業：生科企業要真正搶占細胞藥品這個市場，應當依照相關法律進行細胞藥品研發，確保自己能夠從一名合規的藥品申辦者開始、依法申請注冊，最終成為細胞藥品的上市許可持有人。
