美國藥品專利期限延長（PTE）實質性條件中活性成分的司法理解變遷及其對專利自由實施（FTO）分析的影響
作者：倪申文 2025-09-09美國藥品專利期限延長（PTE）實質性條件中活性成分的司法理解變遷及其對專利自由實施（FTO）分析的影響
前言
美國專利法35 U.S.C. § 156節詳細地規定了專利期限延長(PTE)的各項細節，其來源于1984年的Hatch-Waxman法案，其中156(a)規定了可申請PTE的專利和產品的條件，156(b)規定了PTE期間的專利保護范圍，156(c)規定的PTE的計算方法，156(d)和156(e)規定了申請PTE的文件和時間要求，156(f)-(i)對于所涉及的術語特別是藥物產品這一術語進行了定義。
根據35 U.S.C. § 156，可以申請PTE的專利應當保護（claim）了產品、使用產品的方法或制造產品的方法，PTE期間專利的保護范圍，對于保護了產品的專利而言限于產品所批準的任何用途，對于保護了使用產品的方法的專利而言限于專利所保護的且產品被批準的任何用途，而對于保護了產品制造方法的專利而言限于用于制造獲批產品的制造方法。對于什么是產品，35 U.S.C. § 156(f)明確了產品包括藥物產品（drug product）和醫療器械等，并且藥物產品是指新藥中的活性成分（active ingredient），包括該活性成分的任何鹽或酯，無論其以單個實體存在還是與另一種活性成分組合形式存在。此外，35 U.S.C. § 156(a)(5)規定獲得FDA商業上市許可或使用的產品必須是該產品的首次商業上市或使用許可。結合這些相關條款，對于藥物產品來說，申請PTE的條件之一是活性成分應當是首次批準上市，在此之前該活性成分或其鹽或酯應當均未被批準上市，并且PTE期間的保護范圍，對于保護產品的專利而言，限于獲得批準的活性成分或其鹽或酯及其所批準的任何用途。
實踐中，對于活性成分的理解，美國司法界經歷了活性分子整體論、活性部分論、再回歸到活性分子整體論的循環，期間涉及多個在當時影響深遠的判例。這些判例對于PTE的適格性及PTE期間的保護范圍的確定具有重要參考意義。本文按時間順序介紹了這些判例，深入剖析案例之間的關聯和沖突，最后引出目前的審判標準，并分析美國目前PTE規則對專利自由實施（FTO)分析的影響。本文在文末簡單介紹了中國PTE的規則及專利布局策略。
案例1：Fisons v. Quigg, 876 F.2d 99, 100 (Fed. Cir. 1989)
這是首個聯邦巡回上訴法院(CAFC)審理的PTE相關案例。
Fisons持有3個專利，分別覆蓋色甘酸鈉（cromolyn sodium）的三種不同劑型，即噴霧劑、水溶液和吸入劑，三者都含有相同的活性成分色甘酸鈉。三種劑型均獲得FDA批準，隨后Fisons分別申請了三個PTE，其認為35 U.S.C. § 156中的獲批產品應當指獲批的產品的所有成分，而不只是活性成分。三個PTE申請均被專利局拒絕，拒絕理由在于色甘酸鈉吸入膠囊在此之前已被批準。35 U.S.C. § 156(f) 已經將可申請PTE的藥物產品定義為新藥的活性成分（active ingredienet）及其任何鹽或酯，此前批準的吸入膠囊劑型與涉案的三個不同劑型包含相同活性成分色甘酸鈉，從而排除了此后包含相同活性成分的其他藥品獲得PTE的可能性。Fisons不服，起訴至地區法院，地區法院支持了專利局的決定，Fisons上訴至CAFC。CAFC維持了地區法院的判決，并且在判決中回顧了35 U.S.C. § 156的立法過程，明確了藥物產品是指活性成分，而非獲批產品的所有成分。
案例2：Glaxo Operations UK Ltd. v. Quigg, 894 F.2d 392, 394 (Fed. Cir. 1990)
本案具有里程碑意義。
Glaxo獲FDA批準的頭孢呋辛乙酰氧乙酯片劑（CEFTIN?）是一種頭孢呋辛的乙酰氧乙酯前藥，此前FDA已經分別批準了兩種頭孢呋辛鈉鹽（ZINACEF?和KEFUROX?），但頭孢呋辛從未被批準。專利局拒絕了Glaxo的PTE請求，認為此前批準的兩種頭孢呋辛鈉鹽與涉案頭孢呋辛乙酰氧乙酯具有相同的活性部分（active moiety），但是CAFC法院指出，將35 U.S.C. § 156中的活性成分解釋為活性部分是對法案的錯誤解讀，法案使用的活性成分術語應該在普通含義（plain meaning）上來理解，此前批準的頭孢呋辛鈉鹽不是頭孢呋辛乙酰氧乙酯的鹽或酯，頭孢呋辛乙酰氧乙酯活性成分此前未獲FDA批準，因此可申請PTE。
案例3 - Hoechst-Roussel Pharm., Inc. v. Lehman, 109 F.3d 756 (Fed. Cir. 1997)
Hoechst案涉及如何判斷一個藥物是否被一個專利覆蓋的問題。本案中，Hoechst的包含鹽酸他克林作為活性成分的Cognex?獲得FDA批準用于治療阿爾茨海默癥（AD）。涉案專利US 4,631,286沒有直接涉及鹽酸他克林，而是保護化合物1-羥基-他克林以及使用有效量的1-羥基-他克林治療需要增強記憶的患者的方法。鹽酸他克林在給藥后在體內代謝為1-羥基-他克林和其他化合物。Hoechst申請PTE，認為判斷涉案專利是否保護了(claim）鹽酸他克林，應當看FDA批準的藥品是否侵犯其權利要求，其聲稱使用鹽酸他克林治療AD侵犯該專利的使用1-羥基-他克林治療AD的方法專利，因此涉案專利保護了鹽酸他克林，因而PTE應當被允許。然而專利局拒絕了PTE，認為涉案專利沒有要求保護（claim）鹽酸他克林。Hoechst不服，訴至地區法院，地區法院支持了專利局的觀點，Hoechst上訴至CAFC，后者維持了地區法院的判決。CAFC在判決中引用Glaxo案指出，對于PTE，活性成分必須在給藥時存在于藥品中，而不是給藥后在體內形成的代謝物。
案例4：Pfizer v. Dr. Reddy’s Laboratories, 359 F.3d 1361, 1366 (Fed. Cir. 2004)
Pfizer案判決的出現，讓本來看起來直白的事情變得復雜。
Pfizer的氨氯地平苯磺酸鹽（NORVASC?）獲得FDA批準并申請了PTE，對應專利US 4,572,909的權利要求覆蓋氨氯地平及其苯磺酸鹽和馬來酸鹽。Dr. Reddy‘s申請氨氯地平馬來酸鹽上市，其依賴于Pfizer此前提交至FDA的臨床數據，因為該臨床數據包括苯磺酸鹽和馬來酸鹽的試驗數據。地區法院認為PTE期間專利保護范圍應當僅限于氨氯地平苯磺酸鹽，雖然氨氯地平馬來酸鹽被權利要求覆蓋，但這部分不被延長期限。Pfizer上訴至CAFC，后者推翻了地區法院的判決，指出本案的活性成分是氨氯地平，無論是以苯磺酸鹽還是馬來酸鹽給藥，活性成分都一樣，因此根據35 U.S.C. § 156(f)，其保護范圍涵蓋氨氯地平及其任何鹽或酯。本案中專利局實際上延續了其在Glaxo中對于活性成分的解釋（即解釋為活性部分），然而不同于Glaxo案，專利局的解釋在本案中得到了CAFC的支持，導致此后活性部分論成為專利局的標準解釋，一直持續到2010年，使得包括下述AstraZeneca案在內的多個藥物產品未能獲得PTE。
案例5：AstraZeneca NEXIUM? I.V. (USPTO, 2005)
這是受活性部分論“傷害”的一個案例。
AstraZeneca的埃索美拉唑鈉注射液（NEXIUM? I.V.）獲得FDA批準上市，其基于US 6,143,771專利申請PTE。專利局查明， 埃索美拉唑鎂鹽（NEXIUM?）已經獲批并申請了PTE，并且已給予了1年臨時PTE延長（因對應專利US 4,738,974已屆滿而PTE仍然在審）。因為兩者具有相同的埃索美拉唑活性部分，基于35 U.S.C. § 156中關于可申請PTE的藥物產品定義是首次批準的活性成分及其任何鹽或酯，而NEXIUM? I.V.并非首次批準，因此拒絕了PTE。專利局在2007年的針對復議請求的決定中引用Pfizer案進一步指出，35 U.S.C. § 156區別了活性成分及其鹽或酯，因此活性成分本身不可能是鹽或酯，而是基礎分子（underlying molecule），即分子的非成鹽或成酯形式，也就是說35 U.S.C. § 156定義的藥物產品（drug product）對于基礎分子、分子的鹽形式和分子的酯形式均視為同一個產品，并且僅有首次批準的藥物產品（無論是基礎分子、其鹽或其酯）才可以申請PTE。
復議請求指出，Pfizer案是在討論PTE保護范圍的框架下而不是在討論PTE適格性的框架下做出的，因此不應適用Pfizer案，而Glaxo案應當具有約束意義，專利局針對性地進行了回復。首先，Pfizer案不僅涉及35 U.S.C. § 156的整體條款，而且涉及156(f)(2)關于藥物產品這一爭議術語，根據最高法院的解釋，相同法案中不同部分的相同單詞意欲具有相同含義。156(f)本身已表明其關于產品的定義適用于整個156節，因此無論是在PTE保護范圍框架還是在適格性框架下，都具有相同且唯一的涵義。而針對Glaxo案應當具有約束意義的意見，專利局的回復就顯得強詞奪理：其首先指出Glaxo案沒有指出活性成分這一術語不是指活性部分，其次指出Glaxo案對于活性成分本身沒有爭議，這與本案不同。可見，專利局混用了產品中的客觀活性成分與156(f)中術語活性成分。由此可見，Glaxo案與Pfizer案確實存在難以調和的沖突，甚至連專利局都無法給出令人信服的解釋，但Glaxo案此時作為先例判決仍然有效，根據美國法律，先例判決只能被在后的全席判決（En Banc. decision，法院內的全部或大多數法官出席并做出判決）推翻。
案例6：PhotoCure v. Kappos, 603 F.3d 1372 (Fed. Cir. 2010)
藥品PTE的適格性標準在2010年的兩個判決作出后發生了180度的轉變。
Photocure的Metvixia?獲得FDA批準用于治療日光性角化癥，活性成分是氨基乙酰丙酸甲酯鹽酸鹽（MAL鹽酸鹽），MAL是氨基乙酰丙酸（ALA)的甲酯。ALA鹽酸鹽此前已獲得FDA批準用于相同適應癥。Photocure基于Metvixia?及其對應專利US 6,034,267申請PTE，被專利局拒絕，理由是基于前述活性部分的理論，ALA鹽酸鹽和MAL鹽酸鹽具有共同的基礎分子，即ALA，因此MAL鹽酸鹽不是首次獲批的活性分子。Phothocure起訴至地區法院，地區法院認為Metvixia?的活性成分是MAL鹽酸鹽，其與ALA鹽酸鹽是不同的化學成分、分別具有各自的專利、需要FDA的分別批準，因此Metvixia?構成MAL鹽酸鹽的首次批準上市，從而撤銷了專利局的判決。地區法院在判決中引用了Glaxo案，并指出“一個化合物只有在該化合物本身存在于藥物中時才有資格被認定為該藥物的活性成分（a compound can only qualify as the ‘active ingredient’ of a drug if that compound itself is present in the drug）”。
專利局上訴至CAFC，后者支持了地區法院的判決并且在評價Glaxo案與Pfizer案時，CAFC指出兩者并不沖突，原因在于Pfizer案不涉及Glaxo案確定的活性成分是存在于給藥的藥品中的成分這一規則，Pfizer案是關于基于藥物氨氯地平的專利在PTE期間是否可通過改變鹽型來繞過的問題，對于該問題其法庭認為答案是否定的，因為產品的活性部分未改變。CAFC進一步指出，Pfizer案中的藥物產品是被包括在專利范圍內的鹽，而Pfizer已經向FDA提供了該鹽的數據，Pfizer案的決定沒有改變35 U.S.C. § 156的定義，也不涉及不同的、需要完整審批程序的單獨獲得專利的產品（即本案所涉問題）。
這個解釋看起來也不是那么令人信服，因為Pfizer案中的活性成分被確定為氨氯地平（而不是氨氯地平苯磺酸鹽）才是后續關于PTE期間是否可以改變鹽型來繞過專利范圍的問題答案的關鍵。有意思的是，本案法官Newman恰好也是做出Pfizer案判決的法官，在Pfizer案中，Newman的意見被另一位法官Lourie支持因而形成多數意見，但Pfizer案的首席法官Mayer并不支持其意見并發表了異議意見。
案例7： ORTHO-MCNEIL PHARMA V LUPIN PHARMA, No. 09-1362 (Fed. Cir. 2010)
就在Photocure案的CAFC判決作出的同一天，與Photocure案相同的CAFC合議庭做出了Ortho案的判決。Ortho/Daiichi Sankyo的包含左氧氟沙星的藥物（Levaquin?）獲得FDA批準上市并申請了PTE，左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋對映異構體，氧氟沙星是外消旋混合物，在此之前氧氟沙星已經獲得FDA批準。證據顯示從氧氟沙星外消旋混合物中分離左氧氟沙星多年來未獲成功，因而Ortho通過直接合成來獲得，獲得PTE的專利描述了合成過程并提供了左氧氟沙星相對于氧氟沙星在幾乎各個方面的優勢，權利要求保護了左氧氟沙星對映異構體及其作為抗菌劑的用途。專利局批準了PTE，Lupin提交簡化新藥（ANDA)申請并提出專利鏈接制度下的第IV段聲明，引起專利鏈接訴訟，在地區法院，Lupin質疑涉案專利獲得PTE的適格性，地區法院認為涉案PTE合法有效，Lupin上訴至CAFC，后者支持了地區法院的判決。該案焦點在于，在氧氟沙星已被批準的情況下，左氧氟沙星的批準是否構成首次批準。CAFC指出，FDA長久以來將對映異構體和外消旋混合物視為不同的藥物，需要經歷不同的藥物審批過程，法院沒有挑戰這一做法的理由，并且確認FDA和專利局的做法符合Glaxo案確定的35 U.S.C. § 156(a)中的“產品”是指藥物中存在的活性成分的規則。
案例8：Biogen International GmbH v. Banner Life Sciences, LLC, No. 20-1373 (Fed. Cir. 2020)
這個案例有助于理解35 U.S.C. § 156(f)中關于活性成分及其酯的定義。
Biogen包含活性成分富馬酸二甲酯（DMF)的片劑（Tecfidera?）2013獲得FDA批準，用于治療多發性硬化，Biogen申請了PTE并獲得批準,將涉案專利US 7,619,001延長至2020年6月20日。DMF進入體內后在到達藥效部位之前，其中一個甲酯基團會被代謝成羧酸基團，而形成MMF。涉案專利權利要求1保護一種治療多發性硬化的方法，包括給予包含DMF或其代謝物MMF或兩者組合。2018年，Banner提交了FD&C Act的505(b)(2)申請，申請包含MMF的片劑上市。Biogen訴至地區法院，認為Banner侵權，理由是PTE期間的保護范圍應當適用于具有相同活性部分的所有化合物(又回到了active moiety論）。Banner稱根據35 U.S.C. § 156(b)(2)，涉案專利的保護范圍僅限于獲得批準的產品，即DMF或其鹽或酯，而不應當包括MMF。地區法院支持了Banner的意見，判決Banner不侵權，Biogen上訴至CAFC，后者維持了地區法院的判決。CAFC在判決中引用Hoechst案判決，指出活性成分必須在給藥時存在于藥物產品中，因此本案的藥物產品是DMF，MMF是DMF的脫酯化形式，而不是DMF的酯，因此不被包括在35 U.S.C. § 156(f)關于活性成分的定義中。
MPEP 2751節關于PTE的現行規定
現在(2025)，專利局在審查PTE對應藥品的適格性問題時遵從了Glaxo案和Hoechst案確定的規則，美國專利審查指南MPEP 2751節明確，對于PTE申請時適格藥品的審查，35 U.S.C. § 156所稱藥物產品是指在產品給藥至患者之前最終劑型中的活性成分，不是給藥后可能產生的任何藥物形式。即使基于同一個基礎分子的一種形式的藥品（如鹽)先前已獲得批準上市，該基礎分子的另一種形式（如酯）的藥品所對應的專利仍可能獲得PTE，即使這兩種形式基于相同的機理治療相同的疾病。MPEP 2751節繼而總結出判斷PTE適格性的焦點問題是“存在于最終劑型中的活性成分是否此前被FDA批準過？”，并且指出如果藥物產品的活性成分、其鹽或其酯均未被FDA批準過，則藥物產品符合 35 U.S.C. 156(a)(5)(A)關于產品的定義，保護了該產品或其使用方法或制造方法的專利對于PTE是適格的。
然而，這個焦點問題的歸納筆者認為仍然不夠準確，因為根據MPEP歸納的問題無法回答以下情況：如果此前FDA批準了基礎化合物（非鹽、非酯），在后批準藥物是該基礎化合物的鹽或酯，這種情況直接受35 U.S.C. § 156規制，在后藥物不構成首次批準藥物而無法申請PTE，但根據MPEP所歸納的問題的回答，申請PTE的活性成分（該基礎化合物的鹽或酯）此前未被FDA批準過，并且申請PTE的活性成分的鹽或酯均未被FDA批準過，反而得出可以適用PTE的規定。筆者認為更準確的表述應該是：存在于最終劑型中的活性成分是否與此前FDA批準的活性成分或其鹽或其酯相同（Whether the product, i.e., the active ingredient of the drug product, present in the final dosage form was identical to either an active ingredient previously approved by FDA, or an ester or a salt thereof?）。
美國現行PTE規則對自由實施（FTO）檢索和分析的影響
PTE期間的專利保護范圍根據不同的專利類型而有所不同，但均基于獲批的藥物產品衍生出權利。因此，在FTO檢索和分析時，首先需要確定分析對象是否有相同活性分子已獲批上市，或者在分析對象是鹽或酯的情況下，確定是否有基礎分子已獲批上市，如果兩個問題的任何一個答案是肯定的，那么需要針對性檢索該活性分子或基礎分子相關專利，確定是否有PTE以及PTE的截止日。需要注意的是，對于藥物產品專利的PTE，其保護范圍是該藥物產品獲批的所有適應癥，而對于保護使用方法的專利（一般以治療方法權利要求呈現），其保護范圍僅限于專利保護的特定且獲批的適應癥。美國藥品專利盛行的專利叢林策略經常導致有大量專利覆蓋同一個分子，專利權人可能選擇其中任何一個來申請PTE，因此需要逐一確認識別。此外，美國還有多重PTE的情況存在，兩個類似的藥品可能獲得了兩個不同的PTE，這些也需要在FTO檢索和分析時予以關注。
實踐中有將專利檢索的時間跨度擴至25年的做法以囊括可能的PTE專利，實際上在通常的20年專利期限上加上5年是無法完全覆蓋PTE專利的，因為還有專利期限調整（PTA）以及受終末放棄（TD）影響的專利，此外增加額外的5年將導致檢索結果中包含大量失效專利，嚴重影響分析判斷效率。實際上，美國專利商標局提供了所有獲批PTE證書的數據庫（截止2025.9，大約有1050項記錄），并且大多數商業專利數據庫已經將該數據以及PTA數據納入考慮范圍，獲得PTE/PTA的專利在延長截止日之前會被標記為有效，因而可以容易地通過法律狀態來篩選有效專利。
在創新藥FTO檢索和分析時，由于其活性成分從未獲批（成鹽或成酯的創新藥除外），即使檢索到覆蓋該創新藥的有效專利，多數情況下也不必考慮PTE期間的專利侵權問題，因為創新藥雖然落入某個或某些專利范圍，由于PTE期間的保護范圍僅由獲批的有效成分衍生，而不是整個權利要求的原始范圍，在該PTE專利對應的獲批產品的活性成分與創新藥不同（即使是單個化學基團或氨基酸殘基的差別）的情況下，PTE期間的保護范圍無法觸及創新藥。
中國的PTE規則
中國的PTE規則自2020年第四次專利法修改時創設，至2024年全部配套法規建立并完全運行以來，截止2025年9月初，共有9個藥品獲得相應PTE，涉及化學藥（2）、生物藥（5）和中藥（2），涵蓋附條件批準上市的藥品（1）和完全批準的藥品（8），囊括一類新藥（7）和新增適應癥（2）。
中國PTE的規則與美國有顯著差別，實質性條件中最具差異性的方面在于中國允許同一活性成分的藥品在獲批不同適應癥時可以申請不同的PTE，與之邏輯上一貫的則是中國PTE期間的保護范圍僅限于申請PTE時對應的藥品及相應適應癥，無論是以一類新藥還是改良型新藥申請的PTE均是如此。這為更多藥品提供了PTE機會。
此外，中國要求申請PTE的藥品應當是一類新藥以及特定種類的改良型新藥，導致大量進口藥無法獲得PTE，但也看到一些跨國藥企通過包含中國在內的國際多中心臨床試驗（例如勃林格殷格翰的IL-36R抗體佩索利單抗，1類）以及在國內進行新增適應癥臨床試驗（例如羅氏的PD-L1抗體阿替利珠單抗，2.2類）獲得了PTE。
實踐中可以看到同一個活性成分可獲批多達10個以上的適應癥，然而想要每個適應癥都要獲得一個相應的PTE，專利可能不夠用，因為一個專利只能獲批一次PTE。此時，專利的布局策略就顯得尤為重要，特別是在中國對于分案申請把控非常嚴格的情況下，如何獲得更多覆蓋同一活性成分的專利以將其用于后續不同適應癥的PTE申請值得仔細研究。
