監(jiān)管新規(guī)下LDT模式業(yè)務開展建議
作者：馬茜芝 金偉影 謝弘毅 2021-07-26導語
LDT（Laboratory Developed Test）模式，即實驗室研發(fā)診斷試劑，系指尚未獲得產品注冊，僅在實驗室內部研發(fā)、驗證和使用的體外診斷項目。LDT概念源自于美國，根據(jù)美國臨床病理學會（ASCP）和臨床實驗室改進咨詢委員會對LDT的明確的定義，LDT為實驗室內部研發(fā)、驗證和使用，采用生物化學、細胞遺傳學、分子生物學試驗方法，以診斷為目的，分析DNA、RNA、線粒體、蛋白組和代謝組疾病等生物標志物的體外診斷項目，僅能在研發(fā)的實驗室使用，可使用購買或者自制的試劑，但不能銷售給其他實驗室、醫(yī)院或醫(yī)生。LDT業(yè)務的開展在符合相關法律法規(guī)的條件下，無需進行審批注冊即可開展相應業(yè)務。
2021年6月1日，我國新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》正式實施。根據(jù)該條例第五十三條，對國內尚無同品種產品上市的體外診斷試劑，符合條件的醫(yī)療機構根據(jù)相應要求，可在本單位使用；具體管理辦法由國務院藥品監(jiān)督管理部門會同國務院衛(wèi)生主管部門制定。該條文一定程度上肯定了LDT的合法性，為從事LDT的企業(yè)帶來新的業(yè)務機遇。
需要注意的是，上述規(guī)定僅為框架性規(guī)定，我國目前對于LDT的監(jiān)管還留有“空白”。本文將結合美國的監(jiān)管模式和我國的監(jiān)管現(xiàn)狀以推測我國對LDT模式的監(jiān)管走向，為從事此類行業(yè)的企業(yè)發(fā)展提供思路及建議。
一、美國監(jiān)管情況概覽
作為最早使用LDT概念的國家，美國對于LDT的監(jiān)管架構具有一定的借鑒意義。從事LDT業(yè)務的主管部門為美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心（Centers for Medicare and Medicaed Services, CMS），相關法規(guī)為1988年出臺的臨床試驗室改進方案（the Clinical Laboratory Improvement Amendments, CLIA’88）。對于LDT的監(jiān)管，CMS強調由醫(yī)學實驗室自我管理，其產品的質量由醫(yī)學實驗室負責。除獲取一般的實驗室資質外，實驗室必須獲得CLIA證書后才能開展相關臨床檢驗項目。
若要取得CLIA認證證書，需滿足程序和實質兩大方面的要求：
（一）程序條件
實驗室首先須向HHS（Health and Human Services）部長遞交申請。如果實驗室是通過認證機構進行認證的，則需向認證機構遞交申請資料，并通過認證機構的認證。申請資料中應包括實驗室檢測及其他程序的數(shù)量、類型、方法學、以及實驗室實施指導監(jiān)督和操作執(zhí)行人員的資質（教育背景、培訓、經驗等）。實驗室要向HHS部長保證，實驗室運營符合相關標準的規(guī)定，并提供相關證據(jù)用于認證。HHS會對實驗室進行現(xiàn)場核查。對證書的簽發(fā)和延續(xù)，也會收取一定費用。
（二）實質條件
申請CLIA證書的實驗室必須滿足以下實質條件：
1、建立并維護充分且適當?shù)馁|量保證和控制計劃，以確保實驗室檢測和其他流程的有效性和可靠性，并且要符合樣本收集、轉運、儲存和結果報告的相關要求；
2、維護實驗室正常有效運行所需的記錄、設備和設施；
3、負責指導、監(jiān)督和執(zhí)行實驗室檢測和程序的人員，須具有相應資質，包括能力、培訓、經驗、工作表現(xiàn)和教育背景，且不同檢驗或程序，甚至不同風險，所對應的資質要求應不盡相同；
4、須通過能力測試計劃（Proficiency Testing Program，以下稱PT）且合格。PT是指由實驗室對未知樣品進行的測試。大多數(shù)PT樣品被定期送到參與的實驗室（通常每年三次）。試驗后，實驗室向相關機構報告其檢測結果。能力測試的通用標準，是基于所有檢測或程序并考慮實驗室適用的技術，而對每項檢測或程序的性能可接收性做出的統(tǒng)一標準。此標準還包括對能力測試表現(xiàn)的分級系統(tǒng)，以確定當季或連續(xù)季度的測試或程序的可接受性。
從實質條件可以看出，相關部門的關注重點在于：實驗室的硬件、人員、實驗室管理和定期的質評結果。
二、我國監(jiān)管現(xiàn)狀
我國在新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》出臺前，對LDT模式的合法性判斷存在反復。2014年，國家衛(wèi)計委批準了第一批高通量基因測序技術臨床試點單位。但同年，國家食品藥品監(jiān)管總局辦公廳聯(lián)合國家衛(wèi)生計生委辦公廳發(fā)布了《關于加強臨床使用基因測序相關產品和技術管理的通知》，規(guī)定“對存在基因測序相關產品未經注冊應用于臨床的行為，按通知要求監(jiān)督相關單位整改落實到位”，直接否定了LDT模式的合法性。
2021年6月施行的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第五十三條規(guī)定“對國內尚無同品種產品上市的體外診斷試劑，符合條件的醫(yī)療機構根據(jù)本單位的臨床需要，可以自行研制，在執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導下在本單位內使用?！保ㄒ韵潞喎Q“53條”）則在很大程度上肯定了LDT模式的合法性。
需要注意的是，53條僅對LDT模式的監(jiān)管提出了框架性的規(guī)定，條文本身仍有大量問題有待明確，如“符合條件的醫(yī)療機構”具體指哪些條件？如何判定“國內尚無同品種產品上市”？如何劃定“本單位內使用”的邊界。
參考美國模式，我們預測未來我國也有可能會由衛(wèi)健委的某一個職能中心（比如臨床檢驗中心NCCL）根據(jù)臨床檢驗實驗室的硬件、人員、臨床和管理水平和定期的質評結果賦予實驗室不同級別的認證證書，不同的認證級別對應可以實施不同風險級別的LDT。實驗室對其LDT檢測結果全權負責，并根據(jù)該實驗室的臨床資質和專業(yè)類別可以向機構和患者個人出具具有臨床意義的檢測報告。
三、LDT業(yè)務未來發(fā)展建議
基于現(xiàn)有《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第53條，對于目前從事LDT模式業(yè)務的企業(yè)我們提出如下思路和建議以供參考：
（一）加強研究主體和醫(yī)療機構的聯(lián)系
53條明確LDT試劑僅能在“本單位內使用”。而在實踐中，除醫(yī)院內部“自產自銷”模式外，常見的開展LDT業(yè)務主體為第三方實驗室，采用的是研發(fā)主體與醫(yī)療機構分離的業(yè)務模式，即由醫(yī)療機構從第三方實驗室采購LDT試劑后進行使用。很明顯，這種業(yè)務模式表面上與53條存在沖突。但是我們注意到部分第三方實驗室為集團內部公司，由集團內部采購LDT試劑供集團內部的醫(yī)療主體使用，此類布局很大程度上可以突破“本單位”的限制，存在正常的商業(yè)合理性，未來很有可能符合53條的要求。
目前還有LDT企業(yè)與醫(yī)院采取醫(yī)院掛牌建立聯(lián)合實驗室的商業(yè)模式，即由LDT企業(yè)提供檢測設備、試劑，由醫(yī)院向病人開單檢測并向LDT企業(yè)支付技術服務費，此種模式是否符合“本單位內使用”的要求有待商討。
因此，作為研發(fā)主體的企業(yè)積極探索與醫(yī)院的合作模式，在保持自身獨立性的前提下，加強和醫(yī)療主體的法律聯(lián)系。
（二）加大研發(fā)并積極推動產品注冊
此前，國內大部分LDT企業(yè)不對相關產品進行注冊，監(jiān)管部門往往也對此采取默許的態(tài)度。但是新規(guī)實施后，監(jiān)管部門有了具體的法規(guī)對此進行規(guī)范，監(jiān)管部門對于已有同類產品注冊的情形下，繼續(xù)開展LDT業(yè)務，合法性將存在問題。即便部分地區(qū)寬容度較高，采取了默許的態(tài)度，但是如此監(jiān)管存在重大不確定性的。
因此，我們建議企業(yè)需要立即著手先行評估當前已經上市產品與我們企業(yè)自行研發(fā)的產品是否屬于“同品種”產品，對LDT產品做戰(zhàn)略性布局，并增強企業(yè)自身的注冊能力、加快推進相關產品的注冊流程，以免公司業(yè)務被叫停。
另外，鑒于目前“同品種”的概念尚未明確，公司應當加大研發(fā)，始終走在臨床需求的最前沿，不斷開發(fā)出具有獨創(chuàng)性的產品，挖掘已有產品的創(chuàng)新性，保持與同行業(yè)產品的差異性。
（三）人員、設備、制度的提升
53條中并未闡明“符合條件”和“執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導”的具體含義。但是參考同樣用于醫(yī)藥產品的臨時使用、在一定程度上有相似之處的海南臨床急需進口藥品/醫(yī)療器械的相關制度，國家對可以開展LDT業(yè)務的醫(yī)療機構應該會規(guī)定相應條件，具體可能會從以下幾個方面：
1、基因檢測行業(yè)的主體資質
根據(jù)《醫(yī)療機構管理條例》的規(guī)定，從事疾病診斷、治療活動的醫(yī)院、衛(wèi)生院、療養(yǎng)院、門診部、診所、衛(wèi)生所（室）以及急救站等醫(yī)療機構執(zhí)業(yè)，必須進行登記，領取《醫(yī)療機構執(zhí)業(yè)許可證》。目前市場上醫(yī)院之外開展基因檢測的第三方機構大多選擇以醫(yī)學檢驗實驗室的類別申請《醫(yī)療機構執(zhí)業(yè)許可證》，因此還需要遵守《醫(yī)療機構臨床實驗室管理辦法》、《醫(yī)療機構臨床基因擴增檢驗實驗室管理辦法》、《醫(yī)學檢驗實驗室基本標準（試行）》和《醫(yī)學檢驗實驗室管理規(guī)范（試行）》等相關法律法規(guī)的規(guī)定進行申請登記或備案。
2、人員資質
根據(jù)《臨床基因擴增實驗室管理辦法》的規(guī)定，醫(yī)療機構臨床基因擴增檢驗實驗室人員應當經省級以上衛(wèi)生行政部門指定機構技術培訓合格后，方可從事臨床基因擴增檢驗工作；醫(yī)療機構臨床基因擴增檢驗實驗室如使用未經培訓合格的專業(yè)技術人員從事臨床基因擴增檢驗工作的。同時《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》以及《體外診斷試劑注冊管理辦法》也對從事相應業(yè)務的人員有具體的要求。
作為可參考的美國LDT業(yè)務，其開展也明確了人員相關要求。
因此，公司要不斷提高人員資歷，及時進行培訓，取得相應的資質。
四、總結
在現(xiàn)行有效的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》下，相應企業(yè)應著手積極滿足現(xiàn)行規(guī)范條件；同時具體管理辦法出臺前，應積極主動提升自身的軟硬件，在辦法出臺后積極占領相應業(yè)務陣地，保證企業(yè)的發(fā)展繼續(xù)快速高效。
