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隨著我國綜合國力的加強，技術創新在提高國際競爭力和國內發展戰略中的地位越來越重要。我國創新藥領域目前暫處于早期發展階段，與醫藥行業發展相對成熟的美國相比，還存在一定的成長空間。當前，國家以鼓勵創新和重視臨床價值為導向，出臺了“4+7”帶量采購、一致性評價、上市許可人制度等政策，激發起醫藥行業的創新動力。但新藥研發投入大、周期長、風險高，而基于既有藥品的改良型創新“高臨床成功率、高收益、長生命周期”成為更多制藥企業的理想選擇，也將成為其向創新型藥企過渡的途徑。2020年最新修訂的《藥品注冊管理辦法》的出臺，在法律層面確定了改良型新藥的地位，也更加促進國內外生物醫藥企業對改良型新藥的開發和重視。

筆者基于以往對生物醫藥企業的法律服務經驗：首先，對中美改良型新藥相關法律法規體系和核心內容進行要點總結；其次，對中美改良型新藥法律和注冊申報異同點進行簡單對比分析；接著，立足于注冊實踐，簡述中美改良型新藥完成注冊相關實例的特點；最后，從法律角度，希冀給予國內外生物醫藥企業在申報注冊改良型新藥過程中，一些有效的法律建議和商業布局參考。

(一)中國改良型新藥法律法規及核心內容

1.中國改良型新藥的法律定義

在2016年3月4日原國家食品藥品監督管理總局(“原食藥監局”)發布的《化學藥品注冊分類改革工作方案》中，首次提出了改良型新藥的概念。2020年12月30日，國家藥品監督管理局藥品審評中心(“CDE”)發布了《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則》，該原則上定義的改良型新藥是指在已知活性成分的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應癥等進行優化，具有明顯臨床優勢的藥品【1】。而其他種類藥品改良型新藥的定義在前述基礎上根據其藥品特性進行了相應調整，即，截至目前，我國不同類型藥品改良型新藥的法律定義在相關法律文件均得以了相應明確，進一步方便了生物醫藥企業注冊申報的選擇。

2.中國改良型新藥法律法規體系總結

2019年12月1日實施的新《藥品管理法》明確支持以臨床價值為導向、對人的疾病具有明確或者特殊療效的藥物創新，鼓勵具有新的治療機理、治療嚴重危及生命的疾病或者罕見病、對人體具有多靶向系統性調節干預功能等的新藥研制【2】。新修法的一個主要方向就是支持藥物創新、鼓勵新藥研發、解決新藥審批時間過長的問題。

作為新《藥品管理法》的重要配套法規之一，2020年3月10日發布的《藥品注冊管理辦法》對改良型新藥的法律地位進一步予以了明確。為配合《藥品注冊管理辦法》實施，國家藥品監督管理局(“國家藥監局”或“NMPA”)組織并制定出臺了《化學藥品注冊分類及申報資料要求》《生物制品注冊分類及申報資料要求》和《中藥注冊分類及申報資料要求》，對《藥品注冊管理辦法》改良型新藥相關內容進行了細化規定。結合2021年實施的《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則》和《兒童用化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則(試行)》，改良型新藥研發注冊在我國真正得到法律法規層面的落地執行。

值得讀者注意的是，由于兒童這一群體的特殊性和倫理原因，兒童臨床試驗一般很難進行，新藥研發中數據積累不足、臨床試驗少，以致于兒童用藥品種少、劑量模糊、規格缺乏。在這一背景下，改良型新藥在已有的研究證據上減少不必要的重復研究，能在很大程度上加快兒童新藥的研發。在《兒童用化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則(試行)》文件的指導下，企業也會因為投入小、風險低的特點，更有動力專注于兒童用藥的改良。由此可見，中國對于改良型新藥的立法越來越趨向考慮臨床需求和實際應用情況。

3.化藥、中藥、生物制品改良型新藥法律認定的要點對比

《藥品注冊管理辦法》將藥品注冊按照中藥、化藥和生物制品等進行分類注冊管理，并在前述藥品種類的基礎上再進行創新藥、改良型新藥、仿制藥等進行進一步分類【3】。不同種類藥品的改良型新藥，其法律認定要點也有所不同：

中藥改良型新藥承載著中藥新藥振興發展的歷史重任，中藥大多來源于天然藥材，其顯效依賴于復雜的組織群，臨床作用復雜，所以新的中藥注冊制度在結合中藥特征、中藥特色和中藥創新上，作出了相關規定的完善。中藥改良型新藥的注冊分類與之前相比作出了明顯的調整，除改劑型和途徑外，將增加功能主治從“補充申請”列為改良型新藥的一種情形，且將“已上市中藥生產工藝或輔料等改變引起藥用物質基礎或藥物吸收、利用明顯改變的”制劑也列為改良型新藥。

化學藥不同于中藥，有明確均一的藥用物質基礎和相對清楚的作用機制。目前，制劑改良是化學藥改良型新藥的主陣地，隨著緩釋、控釋制劑技術等新型技術的發展，藥企更多地將新劑型應用到改良型新藥，追求更優的臨床治療價值。      

作為分子量較大且結構復雜的生物制品，其產品質量和生物學活性易受各種因素影響，因此，生物制品改良型新藥一方面要考慮自身特性，另一方面還須結合在中國申報注冊上市時該生物制品是否已在境外上市等因素。

(二)美國改良型新藥法律法規及核心內容

縱觀國外，美國FDA早在1999年實施了Guidance for Industry Applications Covered by Section 505(b)(2)，該指南草案除了要求FDA505(b)(2)以生物利用度(BA)/ 生物等效性(BE)研究為主、需證明藥物的安全性和有效性外，還對于天然來源的活性成分要求較高，明確需進行臨床研究證明活性成分與已上市藥品的活性成分相同。FDA(b)(2)是我國改良型新藥政策和立法的借鑒來源之一，2020年我國藥品注冊新分類提出后的化藥改良型新藥也一直被業內對標美國FDA505(b)(2)。值得注意的是，2018年3月29日生效的FD&C Act第505節規定了3 種新藥申請途徑，其中規定505(b)(1)申請需要提供完整的臨床前和臨床安全性和有效性數據，505(b)(2)可依賴于之前發表的安全性和有效性數據，可能包括臨床數據但是有時可僅僅基于生物利用度數據。所以，在具體注冊申報上，FDA505(b)(2)相較505(b)(1)要相對簡化。

基于上述中美法律法規核心要點以及筆者在其對應官網查看的注冊申報實例情況，我們了解到中美改良型新藥有如下法律和注冊申報異同點：

(一)相同點

(二)不同點

如上可知，國家藥監局要求申報的改良型新藥“具有明顯臨床優勢”，但在實踐中，如何明確定義及證明改良型新藥明顯的臨床優勢，值得國家藥品注冊受理機關、生物醫藥企業以及臨床試驗機構等進行進一步探索。經了解，國內改良型新藥較多關注于如何提高療效和降低不良反應，對用藥依從性涉及較少。在臨床治療過程中，用藥依從性是非常重要的一部分，是檢驗臨床療效的重要根據。由此，我們認為，針對用藥依從性的改良型新藥的開發，可以更好地滿足患者需求和CDE要求，也能增加改良型新藥和已上市品種的區分度，避免同質化競爭。

經查閱NMPA官網等相關網站，2020年我國2.1類改良型新藥中NMPA許可的僅有1個，2.2類改良型新藥2個，具體如下表所示(部分)。

而從2020年FDA發布的數據，我們可以看到505(b)(2)的獲批數量較多【9】，幾乎每個月都有獲批的注冊產品，且申請的企業機構也比較多元。

如前述表格所示，目前NMPA官網公布的我國申請改良型新藥注冊的主要是國內的醫藥企業和研究院，截止2021年3月底，CDE公布了787個2類化學藥改良型新藥受理號，其中2.4類(新適應癥)受理號最多，占比60%；其次是2.2類(新劑型)；2.1類(改晶型)和2.3類(新復方制劑)相對較少【10】。從中不難發現，在我國改劑型、新適應癥成為主流，因為比起其它改良途徑更加簡單，所需研發成本較低，且只需要通過生物等效性實驗證明其藥動學一致，無需做大量的臨床試驗，所以申報數量呈逐年增加的趨勢。

隨著新《藥品注冊管理辦法》《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則》等政策的修訂或頒布，在國家在對改良型新藥表達充分鼓勵的趨勢下，我國改良型新藥的研發將進入一個黃金時期，帶動我國醫藥行業提升質量和研發技術水平。

生物醫藥企業應該意識到改良型新藥是一個跳板，若企業自身能在專利、技術層面上做好相應研究，很容易形成技術壁壘和發現未被滿足的臨床需求價值高地，這要求企業要有創新意識和行動。雖然目前針對改良型新藥缺乏數據保護、市場獨占權等專有政策，但企業需要具有前瞻性，特別是仿制藥企業，應根據趨勢來準確預判方向、提前布局，如果只是政策制定的跟隨者，勢必會影響自身的創新布局和突破發展。

此外，在具體申報注冊過程中，生物醫藥企業需警記藥品不是為“改”而改，而是要為“優”和“新”而改。在享受國家政策紅利的同時，企業要立足于臨床需求，不斷創新研發，制定符合自身的發展戰略，如此才能更好地轉型，成為真正的創新型企業。我們能預想到，當國家的政策鼓勵與企業的研發實力相結合，中國生物醫藥行業將會得到更快的發展，同時也會更具有國際競爭力