MAH制度下疫苗的注冊流程及所涉資質文件
作者：龐景 鄒澤兵 鮑淑嫻 2021-05-24近兩年，《藥品管理法（2019）》、《藥品注冊管理辦法（2020）》和《疫苗管理法》等相繼頒布，新法明確了藥品上市許可持有人（MAH）制度，并對疫苗申報注冊過程中應取得的資質文件做出了重大調整。在新舊法更替階段，各種資質文件、概念容易造成混淆，如藥品注冊批件、藥品批準文號、藥品生產批件、藥品準生證、新藥證書、藥品注冊證書等。本文圍繞MAH制度，結合新舊法規的規定及IPO審核實踐，對相關概念及其關注要點進行梳理。
一、MAH制度下疫苗的注冊流程 疫苗的整體注冊流程主要可分為臨床前研究階段、藥品臨床試驗申請階段、臨床試驗研究階段和藥品注冊申請階段，各階段取得的證書或研究成果概括如下： （一）臨床前研究階段，疫苗類藥品除一般藥品要進行的常規工作外，還包括菌毒種、細胞株、生物組織等起始材料的質量標準、保存條件、遺傳穩定性及免疫學的研究。《藥品管理法（2019）》、《藥品注冊管理辦法（2020）》未對藥物臨床前的研究進行具體規定，該階段主要由國家藥品監督管理部門制定的《藥物非臨床研究質量管理規范》等文件予以規制。在申報臨床試驗前，申請人應形成相應的臨床申報資料。 （二）藥品臨床注冊申請階段，申請人向藥品監督管理部門申請臨床試驗許可，本次新法正式將藥物臨床試驗默示許可制在法律層面確定下來。藥物臨床試驗申請經審批通過后不再以《藥物臨床試驗批件》的形式發放，申請人通過藥品審評中心網站查看審批結果。藥物臨床試驗申請自受理之日起逾六十日內未通知審批結果的，視為同意申請人按照提交的方案開展藥物臨床試驗。藥物臨床試驗應當在批準后三年內實施，實施的標志為受試者簽署知情同意書。 （三）臨床試驗研究階段，申請人需按《藥物臨床試驗批件》要求或藥監局默示許可的藥物臨床試驗方案，在申請生產前完成I-III期藥物臨床試驗。但相關規定并未明確申請人是否必須開展I-III期中的每一期臨床試驗。根據自2004年起頒布生效的《疫苗臨床試驗技術指導原則》，對于疫苗類藥品，Ⅰ期臨床試驗重點觀察安全性；II期臨床試驗目的是觀察或者評價疫苗在目標人群中是否能獲得預期效果（通常指免疫原性）和一般安全性信息；III期臨床試驗的目的為全面評價疫苗的保護效果和安全性，該期是獲得注冊批準的基礎。 因此，對于疫苗類藥品在實務中的注冊審評，III期臨床試驗不可缺少，而中等樣本規模的II期臨床試驗所能取得的信息由于可以被大樣本規模的III期臨床試驗所取得的全面的免疫原性和安全性信息所涵蓋，因此疫苗類藥品的II期臨床試驗在實務中一般可以省略或是與III期臨床試驗合并進行。 （四）藥品注冊申請階段，涉及諸多申請人應當取得或可能取得的法律資質文件，如《藥品注冊證書》、《藥品注冊批件》、《進口藥品注冊證》、《醫藥產品注冊證》、《新藥證書》、《藥品生產許可證》和《藥品GMP證書》。在藥品管理法律法規不斷變革的過程中，上述資質證書或不再發放，或變更名稱，或取得的條件、要求發生了改變。下文將就該等資質證書取得的時間、條件以及相互間的聯系進行闡述。 二、藥品上市許可持有人（MAH） 自《藥品管理法（2019）》于2019年12月1日實施后，MAH制度正式在全國范圍內施行。MAH制度的核心在于實現了藥品上市許可與生產許可的分離管理，突破了舊藥品監管體系下藥品批準文號只頒給藥品生產企業的規定，將藥品研制機構也納入上市許可持有人的范圍。 （一）藥品上市許可持有人的定義 根據《藥品管理法（2019）》的規定，藥品上市許可持有人是指取得《藥品注冊證書》的企業或者藥品研制機構等。 鑒于舊法中并無“藥品上市許可持有人”的概念，《國家藥監局關于貫徹實施<中華人民共和國藥品管理法>有關事項的公告》（以下簡稱“藥品管理法實施公告”）對新舊法銜接的問題進行了規定，自2019年12月1日起，凡持有《藥品注冊證書》（藥品批準文號、進口藥品注冊證、醫藥產品注冊證）的企業或者藥品研制機構為藥品上市許可持有人，應當嚴格履行藥品上市許可持有人義務，依法對藥品研制、生產、經營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質量可控性負責。 （二）疫苗上市許可持有人的定義 根據《疫苗管理法》的規定，疫苗上市許可持有人是指依法取得疫苗《藥品注冊證書》和《藥品生產許可證》的企業。 藥品上市許可持有人的定義里雖未明確需要取得《藥品生產許可證》，但《藥品注冊管理辦法（2020）》第五十條規定要求申請人在申請藥品上市許可時應當已取得相應的藥品生產許可證。 疫苗上市許可持有人的定義中明確取得藥品生產許可證實則是監管部門對疫苗生產嚴監管的態度體現。MAH制度下藥品上市許可持有人可以自行生產藥品，也可以委托符合條件的藥品生產企業生產。然而疫苗上市許可持有人應為具備疫苗生產能力的企業，即不具備生產能力的藥品研制機構不能成為疫苗上市許可持有人。 （三）IPO審核關注要點：聯合申報藥品情形下MAH的確定 新法下每個注冊上市藥品只能有一個MAH，其享有證書所載藥品的生產、銷售、處分和收益的完整權利（除另有約定外），同時也須對藥品生產、銷售、經營的全生命周期內的安全性、有效性和質量可控性負責。MAH的認定關乎相關資質證書持有主體的確定，以及上市注冊藥品產權人和責任人的確定，是疫苗等醫藥企業IPO盡調中的重點關注事項。 藥品注冊申報只有一個主體時MAH的確定相對簡單，即持有《藥品注冊證書》（藥品批準文號、進口藥品注冊證、醫藥產品注冊證）的主體為MAH。需要引起關注的是多個單位聯合申報藥品注冊的情形下MAH的確定。 國家藥監局藥品審評中心就過渡期內MAH的確定發布了《關于藥品上市注冊申請確認持有人有關事宜的通知》。根據該通知，自2019年12月1日起提出的藥品注冊申請，僅允許有一個申請人，該申請人在上市注冊申請批準后，自然成藥品上市許可持有人；對于已受理的兩個或兩個以上申請人共同提出的藥品注冊申請，最晚不得遲于該注冊申請技術審評結束前提交注冊申請表中所有申請人簽署的《上市注冊申請人確認書》。因此，新法實施后，存在聯合研制藥品情形的多家單位應在申報前自行協商確定一家單位作為藥品上市注冊申請人。 如申請人已取得《藥品注冊批件》且存在多個單位聯合申報情形的，藥品管理法實施公告已明確規定取得“藥品批準文號”的主體為MAH。根據本文“三、《藥品注冊證書》”的相關分析，《藥品注冊批件》上的“藥品批準文號”所有人為該批件所記載的藥品生產企業，故該藥品生產企業應當被認定為MAH。 三、《藥品注冊證書》 根據新法的規定，包括疫苗在內的藥品注冊申報經藥品監督管理部門批準許可的，發給《藥品注冊證書》，取得該《藥品注冊證書》的申請人為藥品（疫苗）上市許可持有人。《藥品注冊證書》是新法下的概念，與舊法下藥品批準文號、《藥品注冊批件》、《進口藥品注冊證》與《醫藥產品注冊證》等概念之間存在一定的關聯關系。 （一）《藥品注冊批件》、《進口藥品注冊證》與《醫藥產品注冊證》 在《藥品管理法（2019）》出臺前，藥品批準證明文件主要包括三種：《藥品注冊批件》、《進口藥品注冊證》與《醫藥產品注冊證》。這三個資質證書在法律法規中的明確規定最早可追溯于《藥品管理法（2001）》和2002年頒布生效的《藥品注冊管理辦法（試行）》（以下簡稱“試行管理辦法”）。 根據《藥品管理法（2001）》和試行管理辦法的規定，藥品注冊申請包括新藥申請、已有國家標準藥品的申請和進口藥品的申請。境內申請人申報的新藥、已有國家標準藥品獲得批準后發給《藥品注冊批件》；境外申請人申報的進口藥品獲得批準后發給《進口藥品注冊證》，其中來自于中國香港、澳門和臺灣地區的境外申請人申請注冊的進口藥品獲得批準后發給《醫藥產品注冊證》。 《藥品管理法（2019）》出臺后，《藥品注冊批件》、《進口藥品注冊證》與《醫藥產品注冊證》將不再使用，藥品申請人申報注冊的藥品獲得注冊許可后獲取的證書統一為《藥品注冊證書》。 （二）“藥品批準文號”與《藥品注冊批件》、《藥品注冊證書》 “藥品批準文號”是國家藥品監管部門準許藥品上市許可持有人（舊法下為藥品生產企業）生產某一規格藥品的法律許可憑證。舊法下，“藥品批準文號”以《藥品注冊批件》的形式發放給藥品生產企業；新法下，“藥品批準文號”記載于《藥品注冊證書》并由藥品上市許可持有人所有。 1、“藥品批準文號”與《藥品注冊批件》 舊法下所稱的“藥品批準文號”僅指《藥品注冊批件》上記載的證號，不包括《進口藥品注冊證》和《醫藥產品注冊證》上的證號。《藥品注冊批件》上“藥品批準文號”的格式為：國藥準字H（Z、S、J）＋4位年號＋4位順序號，其中H代表化學藥品，Z代表中藥，S代表生物制品，J代表進口藥品分包裝。《進口藥品注冊證》證號的格式為：H（Z、S）＋4位年號＋4位順序號；《醫藥產品注冊證》證號的格式為：H（Z、S）C＋4位年號＋4位順序號。 “藥品批準文號”是《藥品注冊批件》的核心內容。2002年頒布的試行管理辦法規定國家藥品監督管理局以《藥品注冊批件》的形式，決定是否批準生產，符合規定的，發給藥品批準文號。《藥品管理法（2015）》規定藥品生產企業在取得藥品批準文號后，方可生產該藥品。另外，國家藥品監督管理局下發的《藥品注冊批件》上亦明確表述“本件僅用于證明藥品生產企業取得該規格藥品批準文號，藥品批準文號被注銷、撤銷或者中止、失效的，所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門應當將本件收繳”。 因此，“藥品批準文號”與《藥品注冊批件》、藥品生產企業三個概念是密不可分的。“藥品批準文號”只能發給持有《藥品生產許可證》并具備生產條件的藥品生產企業，《藥品注冊批件》用于記載藥品生產企業取得該規格藥品的“藥品批準文號”，“藥品批準文號”的所有人是《藥品注冊批件》上記載的該藥品生產企業。故《藥品注冊批件》在行業內也被稱為“藥品生產批件”或“藥品準生證”，《藥品注冊批件》持有人為批件上載明的藥品生產企業。 2、“藥品批準文號”與《藥品注冊證書》 MAH制度下藥品上市許可持有人為“藥品批準文號”的所有人。根據《藥品注冊管理辦法（2020）》第三十九條規定，《藥品注冊證書》載明藥品批準文號、藥品上市許可持有人、生產企業等信息。新法下，無論是境內生產藥品或境外生產藥品，其“藥品批準文號”均記載于《藥品注冊證書》，且在發放后不因上市后的注冊事項的變更而改變。 境內生產藥品批準文號格式為：國藥準字H（Z、S）＋四位年號＋四位順序號；中國香港、澳門和臺灣地區生產藥品批準文號格式為：國藥準字H（Z、S）C＋四位年號＋四位順序號；境外生產藥品批準文號格式為：國藥準字H（Z、S）J＋四位年號＋四位順序號。其中，H代表化學藥，Z代表中藥，S代表生物制品。 （三）IPO審核關注要點：《藥品注冊證書》和《藥品注冊批件》持有人及其享有權利的差異 《藥品注冊證書》不能簡單地理解為《藥品注冊批件》在新法實施后采用的藥品批準證明文件形式，兩者在持有主體及其享有的權利方面存在差異。 新法下，藥品上市許可持有人是《藥品注冊證書》的持有主體，除另有約定外，該MAH享有藥品生產（委托生產）、銷售、處分及收益的完整權益。 根據前文所述，《藥品注冊批件》的本質在于發給藥品生產企業生產某一規格藥品的“藥品批準文號”，因此批件上記載的藥品生產企業為《藥品注冊批件》的持有人及“藥品批準文號”的所有人。除另有約定外，該藥品生產企業享有批件上所載藥品生產、銷售、處分和收益的權益。在聯合申報藥品注冊的情形下，《藥品注冊批件》的主送對象可能為兩個或兩個以上的藥品申請人，除藥品生產企業外的其他藥品申請人無權生產該藥品，但所有藥品申請人可以自行約定藥品的銷售、處分和收益分配。 另外，MAH制度突破了“藥品批準文號”不可轉讓的舊狀，賦予了MAH在一定限度內自由轉讓藥品上市許可的權利。根據《藥品管理法（2015）》的規定，買賣、出租、出借藥品批準證明文件的，可能會被處以沒收違法所得、罰款或撤銷藥品批準證明文件的行政處罰，情節嚴重構成犯罪的，還會被依法追究刑事責任。舊法下，藥品生產企業無權轉讓“藥品批準文號”，相關藥品技術的流轉僅可依據國家藥品監督管理局頒布實施的《藥品技術轉讓注冊管理規定》進行，且該藥品技術轉讓管理規定主要適用于新藥技術轉讓或新藥、進口藥品的生產技術轉讓。 新法實施后，MAH經國務院藥品監督管理部門批準可以轉讓藥品上市許可。《藥品上市后變更管理辦法（試行）》、《藥品上市許可持有人變更申報資料要求》等規定對藥品上市許可持有人主體的變更做出了具體規定。藥品上市許可的受讓方應在取得相應生產范圍的藥品生產許可證后，向國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）提出補充申請。藥審中心同意變更的，收回原藥品注冊證書，核發藥品補充申請通知書和新的藥品注冊證書，證書上所記載的藥品批準文號和證書有效期不變。 四、《新藥證書》 根據《藥品注冊管理辦法（2007）》的規定，新藥申請，是指未曾在中國境內上市銷售的藥品的注冊申請。新藥申請獲得批準后，發給《新藥證書》。《新藥證書》記載下列信息：（1）藥品名稱；（2）主要成分；（3）持有人（可以是多人）。 根據國家藥品監督管理局頒布的《國家藥監局關于實施<藥品注冊管理辦法>有關事宜的公告》，新修訂的《藥品管理法》實施之日起，批準上市的藥品發給藥品注冊證書及附件，不再發給《新藥證書》。雖然《新藥證書》將慢慢淡出歷史舞臺，但已獲取《新藥證書》的持有人仍享有相應的權利。 （一）《新藥證書》持有人的權利及其行使方式 《新藥證書》持有人享有的權利是針對新藥技術，其行使權利的方式包括自行生產和技術轉讓，具體為： 1、 自行生產 根據《藥品注冊管理辦法（2007）》第六十五條、四十六條規定，申請人在取得《新藥證書》后，已持有《藥品生產許可證》并具備生產條件的，同時發給藥品批準文號。新藥申請獲得批準后每個品種，包括同一品種的不同規格，只能由一個單位生產。同時，根據前文所述，藥品生產企業在取得“藥品批準文號”后，方可生產該藥品。 據此，只有取得《新藥證書》所對應新藥的“藥品批準文號”的單位才有權生產該新藥產品，《新藥證書》的其他持有人均無權生產該新藥產品。法律法規未對《新藥證書》持有人自行生產新藥產品的收益分配作明確規定，《新藥證書》持有人之間可對收益分配自行約定。 2、 技術轉讓 根據《藥品技術轉讓注冊管理規定》的規定，持有《新藥證書》的或持有《新藥證書》并取得“藥品批準文號”的，其新藥監測期已屆滿的，可以提出藥品生產技術轉讓的申請。 新藥技術轉讓的轉讓方與受讓方應當簽訂轉讓合同。對于僅持有《新藥證書》，但未取得“藥品批準文號”的新藥技術轉讓，轉讓方應當為《新藥證書》所有署名單位。對于持有《新藥證書》并取得“藥品批準文號”的新藥技術轉讓，轉讓方除《新藥證書》所有署名單位外，還應當包括持有“藥品批準文號”的藥品生產企業。同時，該持有“藥品批準文號”的藥品生產企業還應當提出注銷所轉讓品種“藥品批準文號”的申請。 法律法規未對新藥技術轉讓的收益分配作明確規定，《新藥證書》持有人之間可對收益分配自行約定。 根據《新藥證書》持有形態和權利行使方式的不同，《新藥證書》持有人行使權利的具體方式如下表所示： （二）IPO審核關注要點：《新藥證書》與《藥品注冊批件》持有人及其享有權利的差異 《新藥證書》持有人可以為藥品生產企業或藥品研制機構，如該持有人為持有《藥品生產許可證》并具備生產條件的藥品生產企業，可以同時申請取得《藥品注冊批件》和“藥品批準文號”。因此，新藥申請人在具備藥品生產能力的條件下可以同時持有《新藥證書》和《藥品注冊批件》，但《新藥證書》和《藥品注冊批件》持有人所享有的權利內容存在差異。 根據前文所述，《藥品注冊批件》持有人享有的權利是針對藥品，除另有約定外，批件上所載的藥品生產企業享有藥品生產、銷售、處分和收益的完整權益。《新藥證書》持有人所享有的權利則是針對新藥技術，并通過自行生產或技術轉讓的方式行使權利。 五、《藥品生產許可證》 根據《藥品管理法（2019）》及《藥品生產監督管理辦法（2020）》的相關規定，從事藥品生產活動，應當經所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門批準，依法取得《藥品生產許可證》。即《藥品生產許可證》是藥品生產的前提和必備資質。 （一）MAH制度下《藥品生產許可證》的取得 根據《藥品注冊管理辦法（2020）》的規定，藥品申請人在申請藥品上市許可時應當已取得相應的《藥品生產許可證》，藥品申請人在取得《藥品注冊證書》后可以自行生產藥品，也可以委托藥品生產企業生產，但血液制品、麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品、藥品類易制毒化學品除國家藥品監督管理局另有規定外不得委托生產。 擁有自行生產藥品能力的MAH申請取得的《藥品生產許可證》為A類證，不實際從事藥品規模化生產、需要委托生產的MAH申請取得的《藥品生產許可證》為B類證，受托生產方申請取得的《藥品生產許可證》為C類證。其中委托生產MAH的《藥品生產許可證》B證和受托生產方的《藥品生產許可證》C證構成相互對應關系，證書上會分別載明受托方和委托方的相關信息。 申請辦理B類《藥品生產許可證》的條件相對而言更為寬松。一般情況下，從事藥品生產的企業需要滿足具備相關資質的人員、相應的廠房、設施、儀器設備、衛生環境、以及保證藥品質量的規章制度等多個方面的要求。而委托生產的藥品上市許可持有人僅須達到其中的人員和規章制度要求。此外，該類主體需要與符合條件的藥品生產企業簽訂委托協議和質量協議，將相關協議和實際生產場地申請資料合并提交至所在地省級藥監局申請辦理。 （二）IPO審核關注要點：疫苗生產的相關特殊規定 鑒于疫苗的安全性考慮，國家對疫苗實行更為嚴格的準入制度。《藥品管理法（2019）》實施前，疫苗與血液制品、麻醉藥品、精神藥品等藥品被歸入不得委托生產的行列。新法下疫苗雖被移出了禁止委托生產的名單，但疫苗管理法仍然對疫苗的委托生產進行了嚴格限制。疫苗上市許可持有人應當具備疫苗生產、檢驗必需的廠房設施設備，配備具有資質的管理人員，建立保證生物安全的制度，具備生產出符合注冊要求疫苗的能力。 疫苗上市許可持有人如要進行委托生產，需滿足如下兩個條件：（1）超出疫苗生產能力確需委托生產的，疫苗的委托生產應是對現有藥品生產的補充，疫苗上市許可持有人只有在特殊情形，如因技術改造暫不具備生產條件和能力或產能不足暫不能保障市場供應的情況下，委托其他具備疫苗生產能力的企業進行生產。（2）經國務院藥品監督管理部門批準同意委托生產，疫苗的委托生產采取審批制，需要經主管部門的明確同意方可施行。 六、《藥品GMP證書》 根據《藥品生產質量管理規范》（2010修訂）的規定，藥品GMP，也即藥品生產質量管理規范，系指一系列確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品的規范要求。藥品GMP證書是藥品申請人的GMP經檢查符合規定后發給的證書。新法實施后，其不再是藥品上市許可持有人（包括疫苗上市許可持有人）必備的資質證書，但實務中GMP執行的監管實為愈加嚴格。 （一）藥品GMP認證的取消 我國的GMP認證工作從1993年開始正式實施，于1999年全面強制推行，直至本次新藥品管理法出臺后被取消。 舊法下，新開辦藥品生產企業、藥品生產企業新建藥品生產車間或者新增生產劑型的，均應當自取得藥品生產證明文件或者經批準正式生產之日起30日內，向省級藥監局申請GMP認證。 根據藥品管理法實施公告明確規定，自2019年12月新藥品管理法實施之日起，取消藥品GMP認證，不再受理GMP認證申請，不再發放藥品GMP證書。自此以后，GMP將由五年一次的認證檢查，改為隨時對GMP符合性的檢查。 （二）IPO審核關注要點：不同階段的GMP符合性檢查 新法下，GMP符合性檢查將融入藥品生產許可審查、藥品注冊審查和上市后的日常監管等環節中。各階段GMP符合性檢查完畢后形成的現場檢查結論，是中介機構在盡調時判斷MAH是否符合GMP的重要依據。 1、藥品生產許可審查環節 在《藥品生產許可證》核發前，省級藥監局按照藥品生產質量管理規范等有關規定組織開展申報資料技術審查和評定、現場檢查。另外，因原址或者異地新建、改建、擴建車間或者生產線需要變更《藥品生產許可證》或《藥品生產許可證》有效期屆滿需要換證的，均需進行GMP符合性檢查。 作為新舊法過渡安排，2020年7月1日前已經取得《藥品生產許可證》，但其車間或者生產線未進行GMP符合性檢查的，須按照《藥品生產監督管理辦法（2020）》的規定補充進行GMP符合性檢查。 2、藥品注冊審查環節 藥品注冊審查環節可能需要開展上市前藥品GMP符合性檢查，其具體情形如下： （1）對于未通過前述藥品生產許可審查環節GMP現場檢查的擬生產藥品，應當進行上市前藥品GMP現場檢查。如該擬生產藥品還需要進行藥品注冊現場核查的，藥審中心通知核查中心告知省級藥監局和藥品申請人，核查中心協調省級藥監局同步開展藥品注冊現場核查和藥品GMP上市前現場檢查；如該擬生產藥品不需要進行藥品注冊現場核查的，藥審中心告知省級藥監局和藥品申請人，并由省級藥監局自行開展藥品GMP上市前現場檢查。 （2）對于通過前述藥品生產許可審查環節GMP現場檢查的擬生產藥品，省級藥監局根據風險管理原則決定是否開展上市前的GMP符合性檢查。 根據《藥品注冊管理辦法（2020）》第四十七條規定，疫苗等生物制品應當進行藥品注冊生產現場核查和上市前GMP檢查。 3、上市后的日常監管環節 藥品上市后，省級藥品監管部門將根據風險管理原則制定年度檢查計劃并開展監督檢查。對疫苗等高風險藥品生產企業，GMP符合性檢查每年不少于一次。國家建設了中央和省級兩級職業化、專業化藥品檢查員隊伍，由省級政府藥品監督管理部門選派檢查員入駐疫苗上市許可持有人。檢查員負責監督疫苗企業GMP執行情況，收集疫苗質量風險和違法違規線索，并向省一級政府藥品監督管理部門報告情況并提出建議。 藥品監管部門在現場檢查結束后將對檢查中發現的缺陷進行風險評定并作出現場檢查結論。如監督檢查中發行藥品生產管理或者疫苗儲存、運輸管理存在缺陷，有證據證明可能存在安全隱患的，監管部門將采取相應措施。對于基本符合GMP要求，需要整改的，將發出告誡信并依據風險相應采取告誡、約談、限期整改等措施；對于藥品存在質量問題或者其他安全隱患的，將發出告誡信，并依據風險相應采取暫停生產、銷售、使用、進口等控制措施。 總結 綜上，自《藥品管理法（2019）》等新法實施后，MAH（包括疫苗MAH）應當持有的資質證書包括《藥品注冊證書》和《藥品生產許可證》。《藥品注冊批件》、《進口藥品注冊證》和《醫藥產品注冊證》等藥品批準證明文件將統一為《藥品注冊證書》。每一個注冊上市藥品有且僅有一個MAH，舊法下持有“藥品批準文號”、《進口藥品注冊證》和《醫藥產品注冊證》的主體為MAH，其中“藥品批準文號”的所有人為記載于該《藥品注冊批件》上的藥品生產企業。 《藥品注冊證書》的持有主體是證書上所載的MAH，《藥品注冊批件》的持有主體是批件上所載的藥品生產企業，除另有約定外，該MAH（藥品生產企業）享有藥品生產、銷售、處分及收益的完整權益。舊法下藥品批準證明文件不可轉讓的限制被打破，MAH在經國家藥品監督管理部門批準后可以轉讓藥品上市許可。 《藥品生產許可證》是MAH（包括疫苗MAH）從事藥品生產活動的前提，無論是自行生產還是委托生產，MAH均應當在申請上市許可前取得相應的藥品生產許可證，其中委托生產的MAH應申請取得《藥品生產許可證》B證。另外，疫苗上市許可持有人應當為具備疫苗生產能力的企業，僅可在滿足特定的條件下委托第三方生產。 《新藥證書》、《藥品GMP證書》均不再發放。區別于《藥品注冊批件》持有人享有的權利是針對藥品，《新藥證書》持有人享有的權利是針對新藥技術，新法實施后，《新藥證書》持有人仍可通過自行生產新藥或轉讓新藥技術的方式行使自身權利。GMP認證雖已取消，MAH的GMP監管將更加日常化，藥品監管部門對疫苗MAH在藥品生產許可審查、藥品注冊審查和上市后的日常監管等環節均會開展GMP符合性檢查，且在檢查頻率和監管方式上更為嚴格。
