生物醫藥投融資的FTO邏輯
作者：齊寶鑫 2022-05-25在“水大魚大”的中國生物醫藥大變革時代，投融資活動非常活躍，技術壁壘高、具有核心知識產權的優質企業備受市場青睞。知識產權逐步成為該領域投融資關注的重點，知識產權律師也日益在該領域投融資法律服務中發揮關鍵作用。資本方要做好風險控制，盡職調查便是提示和規避投資風險的一項重要手段，FTO又是醫藥創新企業投融資盡調中的重中之重。
FTO（Freedom to Operate），自由實施盡職調查，是一種為了評估某項技術或產品是否會因侵犯他人專利權而不得實施的風險，從而進行的法律盡職調查。在生物醫藥投融資活動中，FTO可以幫助資本方了解目標技術或產品可能的專利侵權風險。通常情況下，FTO工作流程包括技術特征分解、專利檢索和篩選、高相關度專利比對分析等，最終根據《專利法》、《專利法實施細則》、《最高人民法院關于審理侵犯專利權糾紛案件應用法律若干問題的解釋》等相關法律規定，結合全面覆蓋原則、等同原則、禁止反悔原則等專利侵權比對原則，對目標產品是否落入相關專利權利要求的保護范圍給出結論，并提出應對策略。
防范于未然：規避風險，制定應對預案
FTO盡職調查能夠提前幫助生物醫藥企業預判專利侵權風險并制定有效的知識產權應對策略，做到防范于未然。以如今炙手可熱的mRNA領域為例，生物醫藥產業第三次革命中，核酸藥物相關公司市值進入快速增長期，mRNA療法成為核酸藥物中的明星。在眾多種類的核酸藥物中，以ASO、RNAi和mRNA藥物最為成功，這三類藥物均已有相關產品上市。mRNA藥物在疫情前已經備受市場關注，三大巨頭Moderna、BioNtech和CureVac均已上市，其中Moderna更是在2018年創下生物技術公司IPO最高紀錄1。
1. FTO技術關鍵詞
技術關鍵詞的確定是FTO調查的前提。通過專利技術關鍵詞分析，可以明確當前的技術焦點，從而輔助確定開展FTO調查的目標技術領域。以mRNA為例，資本市場之前對于mRNA藥物的質疑主要聚焦在沒有產品上市，成藥性有待檢驗，而本次新冠疫情卻讓mRNA疫苗嶄露頭角，打破諸多質疑。 根據蛋白功能的不同區分，mRNA藥物的主要用途涉及蛋白替換療法（補充缺失的蛋白質）、免疫療法治療腫瘤、傳染病及個性化腫瘤疫苗和基因編輯技術等。
目前在mRNA領域，通過已有授權有效專利及實質審查中的專利技術關鍵詞分析，相關技術焦點涉及遞送、熒光定量、診斷試劑盒、基因融合、熒光探針、生物標記、標志物、診斷方法、測序、CDNA、單克隆抗體、基因片段、DNA探針、人工信號、癌基因、正義鏈、反義鏈、siRNA、雙鏈核糖核酸、配體、結合物、重編程、誘導體、質干細胞、編碼基因、甲酸化合物、硫代磷酸等。
2. FTO貫穿企業投融資的全過程
FTO調查的時點可以貫穿企業投融資活動的全過程，但由于涉及技術方案比對，通常在有了基本技術方案后開展，尤其是在產品或技術基本定型后、產品上市前或大規模商業化應用前等關鍵節點進行詳盡的分析調查。
以mRNA領域主流核心專利技術LNP遞送技術（脂質納米粒，Lipid Nanoparticle）為例，由于容易被抗原呈遞細胞吸收，故常應用于疫苗，目前三大mRNA疫苗巨頭企業的新冠疫苗均采用LNP遞送技術2。LNP技術已經出現數十年，但專利仍是主要卡脖子點，三大巨頭的LNP技術均來自于Arbutus。Moderna在2018年開始嘗試挑戰Arbutus的LNP專利，在開始LNP自主研發之路前及之后的研發過程中，都需要進行該技術的FTO調查，檢索構成阻礙的現有專利并排查是否存在侵犯相關專利權的法律風險。
3. FTO目標地域和分析重點
FTO分析比對重點以目標產品的具體情況以及目標商業化地域為前提。由于專利具有地域性，即使是同一專利家族在不同地域的專利布局、保護范圍及法律狀態等也可能不同，因此開展FTO之前需先明確關注的地域。可以根據目標產品的擬上市地域或主要目標市場來確定FTO的地域范圍。此外，目標產品的各個方面都可能涉及自由實施問題，又需要結合目標產品所涉重點技術進行FTO深入調查。
在確定調查地域和技術領域的前提下，聚焦FTO分析重點，經過專利檢索和分析比對，發現與目標產品相關的風險專利，進一步考慮通過規避設計、實施許可、收購持有相關專利的公司、專利無效等應對策略。據Arbutus所述，根據 Moderna 發表的文獻、報告和專利分析，Moderna 很難在不依靠Arbutus專利的情況下，開發出有效的脂質體遞送技術，即很難規避Arbutus的LNP技術，導致其挑戰專利失敗，未能有效避開專利侵權風險。
生物醫藥企業在實施相關技術前，需要查清該技術是否存在侵犯他人知識產權的可能性。全面的FTO盡職調查能夠幫助企業有效規避知識產權糾紛的法律風險，對可能發生的專利侵權風險提前預警，并制定有效的應對方案。
防范于然：減少損失，創造商業價值
FTO盡職調查也是生物醫藥企業發生專利侵權糾紛時面對“故意侵權”的抗辯理由以及論證企業自身風險應對能力的有力證據，為生物醫藥企業涉及知識產權的投融資活動保駕護航，做到防范于然。
生物醫藥行業的特點是研發投資巨大，很多原研廠家一般選擇通過大量的專利布局保護核心產品。同時，該領域某些突破性研究成果可能因具有廣泛的應用性，而使其被授予專利保護的范圍也相應廣泛，足以覆蓋整個技術領域。比如，PD-1抗體（programmed death 1，程序性死亡受體1，獲得2018年的諾貝爾生理或醫學獎），以及CRISPR-Cas9“基因剪刀”基因組編輯方法（獲得2020年諾貝爾化學獎）等這些革命性的發明，在不同的國家和地區都進行了相應的專利布局，其保護范圍可以影響領域內幾乎所有使用相關技術的公司。
1. FTO調查不充分引發專利侵權及巨額賠償
FTO調查能夠排查專利侵權風險，調查不充分則可能引發專利侵權訴訟并相應產生巨額賠償。以腫瘤治療領域的明星分子PD-1抗體為例，MSD和BMS都是久經沙場的制藥巨頭，深諳專利的價值和侵權風險，通過一系列的“買買買”并購行動持續在該領域布局。在多番的專利較量中，MSD最終被判定專利侵權，并向BMS支付巨額許可費，究其原因是在2009年收購PD-1品種時未進行詳盡的FTO調查。
2005年日本小野制藥（Ono）公司與Medarex公司合作開發PD-1抗體藥物——Opdivo，并于2001年就著手通過PCT途徑進行全球專利布局，涉及抗體產品及其改進、組合療法、醫藥用途、下游標志物檢測等，牢牢控制了相關抗體研究的技術主戰場。2009年BMS以21億美元收購Medarex，Opdivo成為收購中的重要資產，后續BMS又進一步針對PD-1抗體與其他抗癌療法進行廣泛專利布局3。
與此同時，MSD通過收購Schering-Plough公司獲得PD-1抗體藥物——Keytruda，但因PD-1抗體并非當時收購中的關鍵資產，因此并沒有針對他人的在先專利進行詳盡的FTO調查，為后來的專利戰埋下了伏筆。
2. 規避專利侵權的風險
通常根據全面覆蓋原則、等同原則等進行專利侵權風險的分析，綜合分析結果來確定目標產品是否落入相關專利的保護范圍，針對有一定或者較大可能性構成專利侵權的情形，進一步提出對目標產品的規避設計建議，降低或避免專利侵權風險。在MSD和BMS的較量中，MSD開啟專利有效性挑戰，BMS/Ono則提出了專利侵權訴訟。關于這場專利技術引發的經濟利益博弈，雙方最終達成和解。
但對于PD-1抗體研發領域的其他投企業來說，在投融資交易決定做出前須盡可能通過FTO調查客觀詳盡地對現有技術進行調查并了解潛在風險。以中國市場為例，目前涉足PD-1抗體研發的企業包括君實生物、恒瑞醫藥、百濟神州等，上述涉案專利尚未進入中國，BMS/Ono在中國授權的專利是限定了特定CDR序列的抗體結構3。國內相關制藥企業通過FTO調查規避相關專利侵權風險，例如研發抗體序列不同于BMS/Ono獲得專利保護的序列，則不會落入相關專利保護范圍。
3. 降低認定“故意侵權”的可能
FTO調查的價值還體現在為高技術生物醫藥企業減少經濟損失，帶來商業價值。近年來隨著知識產權案件標的和商業影響力的擴大，專利的商業價值日益凸顯。尤其在《民法典》、新《專利法》、《最高人民法院關于審理侵害知識產權民事案件適用懲罰性賠償的解釋》等法律法規、司法解釋陸續明確知識產權懲罰性賠償后，“故意侵權”和“懲罰性賠償”等詞匯使得國內企業關于知識產權保護意識逐步提升，專利侵權風險調查意識明顯加強。故意侵犯專利權且情節嚴重的，可能按照損害賠償基數的一倍以上五倍以下確定懲罰性賠償數額。
在我國知識產權司法審判中，法院會根據侵權人侵權的性質和情節等因素決定賠償額度，而侵權人是否構成故意侵權也是法院考量的重點因素之一。如果企業在實施某項技術前進行了充分的FTO分析且報告評估結果顯示被調查的技術不構成專利侵權，企業也善意使用了相關專利技術，那么即使該技術最終被認定為侵權，法院很可能也不會對企業適用懲罰性賠償。
總結
據IQVIA統計，2018年港股18A上市新規及2019年上交所科創板的推出，快速推高了資本市場對生物醫藥的投資熱情，較2017年，2021年生物醫藥整體融資額（一級市場+IPO）增長近3.5倍4。在生物醫藥投融資活躍的同時，諸如知識產權權屬清晰、效力穩定、侵權風險等知識產權問題備受關注，知識產權律師扮演的角色也日漸凸顯。
生物醫藥產業創新活躍，仍然處于蓬勃發展的階段，在熱門的賽道持續發力，FTO調查成為該領域投融資階段知識產權盡調必不可少的一項重點工作，這項工作既體現了知識產權在投融資中的重要價值，又彰顯出知識產權律師配合資本市場律師在提供投融資相關法律服務過程中發揮的關鍵作用。一方面，有利于生物醫藥企業實施知識產權保護，規避潛在風險，提前制定應對預案，從而防范于未然；另一方面，又在一定程度上減少潛在損失，為企業帶來商業價值，從而防范于然。
參考資料：
1. 精準醫學資訊網，《mRNA藥物專欄丨mRNA不止于斯》，健康界，2021-06-13.
2. 藥融圈PHARNEX，《一文窺探：mRNA公司主流核心專利技術—LNP遞送技術》，2022-05-05.
3. Dr. Zhang，《生物醫藥的專利江湖之：PD-1抗體》，TiPlab，2017-01-28.
4. 中國醫藥報，《研發投入持續增長 醫藥創新穩中求進》，中國醫藥創新促進會，2022-04-20.
